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약물전달소재, 정밀의료 구현 핵심 플랫폼

나노입자·엑소좀·자극반응형 전달체 등 표적 전달 효율 극대화

영상화·AI 스마트 약물전달 기술 등, 차세대 시스템 고도화

2. 약물 전달소재 연구개발 동향

2.1 나노기술 기반 약물전달 소재

1) 지질 나노입자

전 세계적인 이슈인 코로나19 백신에도 약물 전달소재 기술이 적용되었다. 처음으로 미국 FDA 정식 승인을 받은 화이자(Pfizer) 사의 ‘코미나티(Comirnaty)’와 모더나(Moderna)사의 ‘스파이크백스(SpikeVax)’ 백신에는 나노기술 기반 약물 전달소재인 지질 나노입자(Lipid Nanoparticles, LNP) 기술이 사용되었다.<그림 1>

▲ <그림 1> mRNA 백신의 작동원리-지질 나노입자에 담긴 mRNA 백신이 항체 생성 및 후천성 면역 반응을 유도함(자료 : 기초과학연구원 코로나19 과학 리포트2)

지질 나노입자에 mRNA(메신저 리보핵산)를 담지시키는 이들 백신의 코로나19 예방효과는 91~94%에 이르고 다른 감염병에도 적용하기 용이하다는 평가를 받고 있다. 그 주된 요인은 항체를 형성하는 유전물질(mRNA)을 세포 내부까지 안전하게 전달하는 지질 나노입자 전달체에 있다. DNA나 mRNA 같은 핵산은 세포 안에서 단백질의 합성 과정으로 유전자를 발현시킨다.

하지만 핵산(DNA, mRNA)을 단독으로 인체에 주사할 경우, 혈류에서 외부물질로 인식한 분해효소의 공격을 받아 없어지거나 설령 세포까지 도달하더라도 세포 내부로 침투할 수 없다는 문제가 생긴다. 이때 핵산 약물 성분을 지질 나노입자에 담지하여 주사할 경우, 세포 안으로 안전하고 효과적으로 전달될 수 있다. 특히 지질 나노입자는 핵산 전달체로 사용될 뿐만 아니라 항암제 혹은 치매 치료제 전달에도 효과적이라고 보고되고 있으며, 그 효과를 개선하려는 관련 연구가 다양하게 진행되고 있다.

지질 나노입자는 세포로 들어갈 때 세포막에 보자기처럼 둘렸다가(엔도솜) 약산성 조건에서 터지면서 약물 혹은 mRNA를 내보낸다. 지질 나노입자의 인지질은 독성이 적고 생분해되며 제조 공정이 짧고 대량생산을 할 수 있다. 향후에는 지질 나노입자 소재가 유전자 편집 및 치료제를 전달하는 용도로도 활용되리라 기대된다.

2) 엑소좀

세포는 다양한 소포체를 분비하는데, 그중 30~200nm 크기의 소포체를 엑소좀 (exosome)이라 부른다. 엑소좀이 처음 발견되었을 때, 연구자들은 이를 세포의 배설물을 배출하는 쓰레기봉투 기능을 할 것이라 여겨 중요하게 생각하지 않았다. 그러나 최근 엑소좀이 세포 간 신호전달을 매개하는 등 생물학적으로 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀지기 시작했다.

엑소좀은 그 기원이 된 세포와 생리학적으로 매우 유사하므로, 진단 영역의 활용 가능성을 높이 평가받는다. 나아가 줄기세포 등 세포 치료제와 비교해 효능이 비슷지만 더 나은 안전성을 보이는 비세포 치료제로 활용될 가능성도 다양하게 연구하고 있다. 엑소좀은 약물을 탑재해 원하는 표적(세포)으로 전달할 수 있어, 줄기세포 치료제의 부작용 우려와 같은 여러 한계점을 개선할 전달소재로 주목받고 있다.

엑소좀은 수용세포의 세포막과 직접 융합하거나, 식세포작용, 음세포작용 등을 통해 세포 내로 흡수될 수 있다. 엑소좀으로 약물을 전달하면 수용세포의 세포 소화기관을 우회하여 원료 의약품(active pharmaceutical ingredient, API)을 온전하게 전달할 수 있고 약물 저항성을 감소시킬 수도 있다. 최근에는 엑소좀의 표면개질로 특정 조직/세포에 대한 약물 전달 효율을 높이는 기술도 활발히 연구되고 있다.

합성 고분자같이 인위적으로 합성한 약물 전달소재에 반해 엑소좀은 생체 분자에서 유래하기 때문에 세포 특유의 분화·재생 능력은 그대로여서 생체적합성이 우수하고 면역원성이 낮아 안전하다는 장점이 있다. 엑소좀은 혈액 뇌장벽(BBB)을 투과할 수도 있고, 표면 단백질을 조작함으로써 세포/조직 특이성을 부여할 수 있다는 장점도 있다. 또한 siRNA, 단백질 등 생물 고분자를 세포 내로 안정적으로 전달하는 능력 때문에 차세대 ‘약물 전달소재’로 각광받는다.<그림 2>

▲ <그림 2> 엑소좀의 생성 및 수용 세포로의 전달(자료 :Kim et al. Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids 2021)

엑소좀은 뛰어난 표적 능력과 안전성을 지녔기 때문에 초저온 보관체계가 필요한 기존 세포 치료제보다 보관·이송이 쉽다는 장점이 있고, 그동안 치료하기 어려웠던 질병 분야에 폭넓게 적용할 수 있다. 하지만 순도가 높은 엑소좀은 분리/정제가 쉽지 않아 상품화를 위한 대량생산이 어려우며, 약물전달체로의 성능의 검증이 필요하여, 아직까지는 연구 단계에 머물러 있다.

2.2 다기능 약물 전달소재

1) 자극 반응형 약물 전달소재

▲ <그림 3> 이중 및 다중 반응형 고분자 나노입자 약물 전달소재의 제조 원리(자료 : 김래현, 국소 영역 약물 전달을 위해 프로그램된 이중 및 다중 자극에 반응하는 고분자 나노 입자, BRIC View, 2015,)

체내 환경이나 외부 자극에 따라 약물을 방출하는 약물 전달소재 기술이 보고되었다. 현재 세포 내의 자극(pH, 혈당(글루코스), 산화환원 전위, 라이소좀 효소) 또는 외부 자극(온도, 자기장, 초음파, 빛)에 따라 녹거나 팽윤하거나 붕괴하는 다양한 환경/자극 반응형 고분자 나노입자 약물 전달소재가 개발되었다.

세포 내 자극에 반응하는 나노입자는 약물 방출이 세포 내에서 자동으로 제어되며 임상 조건에 쉽게 적용할 수 있다는 장점이 있다. 반면, 외부 자극에 반응하는 나노입자는 약물 방출을 유도하거나 멈출 수 있는 외부 장비를 이용하여 시공간 및 용량의 정확한 제어할 수 있다는 장점이 있다.

최근에는 약물 방출을 더 정교하게 제어하고 그 효과를 더욱 높이도록 두 개 혹은 그 이상의 자극에 반응하는 고분자 약물 전달소재가 개발되었다. 이들 고분자 소재는 둘 이상의 내부 및 외부 자극을 이용하여 더욱 정교하게 약물 방출을 유도하며, 추가로 나노입자의 벗겨진 보호막을 다시 회복하도록 유도하여 약산성 종양 환경에서 암세포의 나노입자 흡수를 높이고 엔도솜(endosome)및 라이소좀(lysosome)의 pH나 세포 내 환원 조건하에 세포 내부에서의

약물 전달률을 높일 수 있다.

그중 pH/온도 반응형 약물 전달 시스템은 가장 많이 연구된 이중 반응형 시스템이다. 이러한 시스템은 대부분 체온에 가까운 온도에서 상변화가 일어나는 방식으로 온도에 반응하는 고분자인 PNIPAAm을 기반으로 하고, 이에 pH에 반응하는 약산성 고분자를 결합하는 형태로 설계, 제조된다.

이런 공중합체의 경우 pH에 따라 저임계용액(lower critical solution temperature, LCST) 이하에서는 고유의 나노 구조가 변화하므로 상변화를 세밀하게 조절할 수 있으며 약산성 종양의 pH를 감지할 수 있다. 이 소재는 종양 지점까지 효율적으로 약물을 전달할 뿐 아니라 세포 내 엔도솜 및 라이소좀 환경에서 효율적으로 약물을 방출하도록 설계된다.

2) 위치 추적(영상화) 약물 전달소재

약물을 체내에 투여한 뒤 약물이 표적 부위로 잘 이동했는지 확인할 효과적인 수단이 필요하다. 이를 위해 최근 금속 나노입자의 약물전달체 내에서의 고효율 생합성을 통해, 위치 추적과 약물 방출 패턴을 조절할 수 있는 약물 전달체가 개발됐다.<그림 4>

▲ <그림 4> 다기능성 알지네이트 젤과 생체 내 위치 영상화 기술(자료 : 김문일, 박찬영, 서지민, 강경석, 박기수, 강종은, 홍관수, 최유진, 이상엽, 박종필, 박현규, 박태정, In Situ Biosynthesis of a Metal Nanoparticle Encapsulated in Alginate Gel for Imageable Drug-Delivery System, ACS APPLIED MATERIALS & INTERFACES, 2021)

약물 전달체로 사용할 금속 나노입자 합성에는 주로 독성이 있는 환원제나 계면활성제 등을 이용하기 때문에 생체 내에 사용하는 데 어려움이 있었다. 환원력이 우수한 단백질을 미생물 내에 과발현시켜 금속 나노입자를 생합성하는 방법이 있지만, 이는 미생물이 받아들일 수 있는 금속 전구체의 종류와 농도가 한정적이었다.

이를 해결하고자 대장균에 중금속 흡착 단백질을 발현하는 플라스미드를 형질 전환해 단백질을 과발현시킨 후 이를 알지네이트 젤(alginate gel)에 포집해 그 활성을 안정화하는 기술이 보고되었다. 중금속 흡착 단백질을 포집한 알지네이트 젤은 다양한 금속 이온을 30분 이내로 빠르게 고농도로 흡착·환원시켜 금, 은, 자성 및 양자점 나노입자 등 다양한 금속 나노입자를 알지네이트 젤 내부에 고농도로 생합성하는 데 활용되었다.

특히 연구팀은 항암제와 중금속 흡착 단백질을 알지네이트 젤에 동시에 포집한 후 높은 형광을 나타내는 양자점 나노입자를 젤 내부에 합성해 위치 추적 및 영상화하면서 서방형 방출 기능이 있는 다기능 약물 전달체를 개발했다. 여기에서 합성된 카드뮴 셀레나이드(CdSe) 나노입자는 녹색형광을, 유로피움 셀레나이드(EuSe) 나노입자는 파란색 형광을 보인다.

이 양자점 나노입자와 동시에 항암제를 포집한 약물 전달체를 실험 쥐에 경구로 주입한 후 약물의 위치를 생체 내에서 추적 및 영상화할 수 있음을 확인했다. 이처럼 약물의 위치를 영상화하여 추적할 수 있는 다기능 약물 전달체를 개발해 원하는 위치에 약물이 도달하여 잘 방출되는지를 확인할 수 있는 신약 및 약물 전달체 기술이 상용화될 것으로 기대된다.

2.3 스마트 약물 전달소재

1) 인공지능 기반 약물 전달소재

나노칩(마이크로칩)을 사용하여 생체 내 데이터를 분석해 약물을 전달하는 미래형 약물 전달 시스템이 연구되고 있다. 나노칩은 명령 혹은 체내 환경에 따라 약물을 방출할 수 있는 다양한 모양/용량의 저장소를 포함하고 있어, 약물 방출 제어, 표적에 약물 전달, 약물 농도와 약물 방출 시기 등을 자동으로 조절할 수 있다. 이 시스템은 시기적절한 치료와 지속적인 모니터링이 필요한 만성질환에 매우 유용할 것으로 예측된다. 따라서 이 시스템에는 생체 리듬에 맞는 방출 특성을 보이는 질환에 사용되는 약물인 펩타이드나 호르몬 약물 등이 적합하다.

예를 들어, 당뇨병 환자의 체내 혈당 농도에 반응하여 자동으로 인슐린을 조절해 방출하는 시스템이 탑재되어 있으면 환자가 직접 인슐린 주사를 맞지 않아도 자동으로 혈당이 조절되는 것이다. 최근에는 콘택트렌즈에 내장된 센서로 눈물 속의 혈당을 측정하고 기준 수치를 넘어서면 약물이 자동으로 방출되는 스마트 콘텍트렌즈를 국내 연구진이 개발하였다.

▲ <그림 5> 혈당 진단 및 치료가 가능한 웨어러블 스마트 콘택트렌즈(자료 : 과학기술정보통신부, 4차 산업혁명 시대의 나노 바이오 융합, 2019)

이처럼 미래 사회에는 <그림 5>의 스마트 콘택트렌즈와 같이 다양한 웨어러블 디바이스나 체내 디바이스에 인공지능기술, 나노기술, 바이오, 의학, 로봇공학 등의 다양한 분야에서 복합적인 기술들을 결합하여 다양한 스마트 약물 전달 시스템이 사용될 것으로 보인다.

2.4 국내외 선도기관

국내외의 대표적인 약물 전달소재 및 기술을 개발 중인거나 제품을 출시한 기관을 <표 1>에 정리하였다.

▲ <표 1> 국내외 연구기관 및 개발 중/출시한 약물 전달 기술

출처 : 신소재경제(https://www.amenews.kr/)